Στην περιοχή της Νάουσας η επανάσταση προετοιμαζόταν από το τέλος του έτους 1821 και οι Τούρκοι αποφάσισαν να πάρουν αυστηρά προληπτικά μέτρα για να την αποτρέψουν. Τον Ιανουάριο του 1821, ο βαλής της Θεσσαλονίκης Εμπού Λουμπούτ φυλάκισε ως ομήρους μέλη από τις σημαντικότερες οικογένειες των πόλεων της Δυτικής Μακεδονίας. Άλλοι όμως, ανάμεσά τους οι οπλαρχηγοί Αναστάσιος Καρατάσος και Αγγελής Γάτσος καθώς και ο ισχυρότατος πρόκριτος της Νάουσας Ζαφειράκης Θεοδοσίου Λογοθέτης αρνήθηκαν, προβάλλοντας διάφορες προφάσεις, να προσέλθουν. Έχοντας εκτεθεί με αυτή τους την πράξη, αποφάσισαν, μετά από συσκέψεις, να κηρύξουν την επανάσταση στη Μονή Παναγίας Δοβρά. Κατά τον Γεώργιο Φιλιππίδη, η κήρυξη της επανάστασης έλαβε χώρα την 22η Φεβρουαρίου 1822, Κυριακή της Ορθοδοξίας, στον μητροπολιτικό ναό του Αγίου Δημητρίου με πανηγυρική δοξολογία και ορκωμοσία αγωνιστών. Κατά τον δάσκαλο του Γένους, Γρηγόριο Κωνσταντά, η επανάσταση ξέσπασε περί τα τέλη Απριλίου, ενώ κατά νεότερη άποψη, η κήρυξη της επανάστασης στη Νάουσα έγινε περί τα μέσα Μαρτίου 1822.
Αμέσως μετά την κήρυξη της επανάστασης, 1.800 επαναστάτες προχώρησαν σε επίθεση εναντίον της Βέροιας. Η επιχείρηση όμως, παρά την αρχική επιτυχία της, εγκαταλείφθηκε, λόγω της έγκαιρης προσέλευσης πολυάριθμου τουρκικού στρατού υπό τον κεχαγιάμπεη του βαλή της Θεσσαλονίκης, Μεχμέτ Αγά, πιθανώς λόγω προδοσίας. Επίσης, σημείωσαν μία πρόσκαιρη επιτυχία, στις 12 Μαρτίου, στη μονή της Παναγίας της Δοβράς, όπου 200 Έλληνες απέκρουσαν 4.000 Τούρκους του Μεχμέτ Αγά, με τη βοήθεια και των ανδρών του Γάτσου και του Ζαφειράκη, σκοτώνοντας 300 από αυτούς. Στη συνέχεια, οι Τούρκοι κατέλαβαν το μοναστήρι, ενώ οι Έλληνες αποτραβήχτηκαν στη Νάουσα.
Ο βαλής της Θεσσαλονίκης, Εμπού Λουμπούτ, ανέλαβε ο ίδιος την ηγεσία της επίθεσης εναντίον της Νάουσας, επικεφαλής 20.000 ανδρών, από τους οποίους οι μισοί τουλάχιστον ήταν τακτικός στρατός και οι υπόλοιποι άτακτοι. Την πόλη υπεράσπιζαν 4.000-5.000 επαναστάτες.
Στις 26 Μαρτίου, ο Εμπού Λουμπούτ ζήτησε από τους επαναστάτες να καταθέσουν τα όπλα «ίνα τύχουν συγγνώμης», προειδοποιώντας τους ότι σε αντίθετη περίπτωση θα έχουν «πολύ δυσάρεστον τέλος». Η απάντηση των Ναουσαίων ήταν αρνητική και έτσι στις αρχές Απριλίου άρχισε η πολιορκία. Τις επόμενες ημέρες, οι Τούρκοι πραγματοποίησαν πολλές εφόδους εναντίον των καίριων θέσεων που κρατούσαν οι Έλληνες, χάνοντας πολλούς στρατιώτες. Όμως τη νύχτα της 12ης Απριλίου, μετά από γενική επίθεση και σφοδρό κανονιοβολισμό των ελληνικών θέσεων, προκάλεσαν ρήγμα στη θέση Αλώνια και κατάφεραν να μπουν, από την πύλη του Αγίου Γεωργίου, στην πόλη. Ακολούθησε ηρωική αντίσταση των κατοίκων, με σκληρές οδομαχίες και η πόλη καταλήφθηκε την επόμενη ημέρα, Πέμπτη 13 Απριλίου. Ωστόσο, ο Ζαφειράκης με τον Καρατάσο, τον Διαμαντή Νικολάου και 500 συντρόφους τους, αμύνθηκαν για 3 μέρες, κλεισμένοι στον πύργο του πρώτου, στα νοτιοδυτικά της πόλης, διευκολύνοντας τη φυγή πολεμιστών και γυναικοπαίδων. Όταν ο αποκλεισμός του πύργου του Ζαφειράκη έγινε στενότερος, οι πολιορκημένοι πραγματοποίησαν έξοδο και βρήκαν καταφύγιο στο όρος Βέρμιο.
Εν τω μεταξύ, η πόλη είχε μεταβληθεί σε κόλαση από τις σφαγές. Δεκατρείς νέες γυναίκες προτίμησαν να σκοτωθούν πέφτοντας με τα παιδιά τους στ΄ αφρισμένα νερά του καταρράκτη της Αράπιτσας παρά να ατιμαστούν από τους Τούρκους.
Στη σφαγή της Νάουσας έλαβαν μέρος και 600 Εβραίοι της Θεσσαλονίκης που ακολουθούσαν τους Οθωμανούς. Οι νεκροί και οι αιχμάλωτοι, κατά τον ιστορικό Σπυρίδωνα Τρικούπη, έφτασαν τις 5.000, ενώ σημειώθηκαν βαρβαρότητες σε βάρος των αιχμαλώτων και των γυναικοπαίδων: «πολλοί ανηλεώς εβασανίσθησαν, πολλαί γυναίκες εις τας φλόγας ερρίφθησαν, έγκυοι εξεκοιλιάσθησαν, τέκνα έμπροσθεν των γονέων εσφάγησαν». Τη μανία των Τούρκων εναντίον των αμάχων πιστοποιεί και έγγραφο του ίδιου του Εμπού Λουμπούτ, το οποίο αναφέρει πως σφάχθηκαν ή απαγχονίστηκαν όλοι οι άντρες αιχμάλωτοι και εξανδραποδίσθηκαν οι γυναίκες και τα παιδιά τους. Το κείμενο είναι αποκαλυπτικό: «Όταν εισήλθομεν θριαμβευτικώς εντός της ειρημένης πόλεως, γενόμενοι κύριοι αυτής, οι καπεταναίοι αυτών, επωφελούμενοι του σκότους της νυκτός κατώρθωσαν να αποδράσουν εις τα γειτονικά όρη […] όσοι όμως εκ των ειρημένων επαναστατών δεν κατώρθωσαν να διαφύγουν, κρυβέντες εντός της πόλεως, συνελήφθησαν, εφαρμοσθεισών κατ’ αυτών αυστηρότατα και άνευ οίκτου των διατάξεων του εκδοθέντος ιερού φετβά. Ούτοι, υπερβαίνοντες τας δύο χιλιάδας, εθανατώθησαν πάντες, είτε διελθόντες δια στόματος μαχαίρας, είτε σταλέντες εις την κόλασιν δι’ απαγχονισμού, τα τέκνα και αι σύζυγοι αύτών εξηνδραποδίσθησαν, αι περιουσίαι των εδημεύθησαν και παρεδόθησαν εις το πυρ, συμπληρωθείσης ούτω της νίκης και εκτελεσθείσης πλήρως της αυτοκρατορικής επιθυμίας».
Για την συνεισφορά της στον Αγώνα για την απελευθέρωση από τους Τούρκους, η Νάουσα είναι η μόνη πόλη που φέρει τον τίτλο «ηρωική», με Βασιλικό Διάταγμα του 1955.
Μετά την καταστροφή της Νάουσας, η επανάσταση στη Μακεδονία ουσιαστικά έσβησε, αν και συνεχίστηκαν κάποιες εχθροπραξίες στα βουνά της Δυτικής Μακεδονίας. Υπολογίζεται ότι 50 ή, κατ’ άλλο υπολογισμό, 120 χωριά και κωμοπόλεις της Δ. Μακεδονίας καταστράφηκαν από τους Τούρκους, οι οποίοι σκότωσαν πολλούς Έλληνες, ενώ με σουλτανικό φιρμάνι αποδόθηκαν στο οθωμανικό δημόσιο όλες οι αγροτικές ιδιοκτησίες και τα τσιφλίκια.
Ωστόσο, οι Έλληνες δεν έπαυσαν να παρενοχλούν τους Τούρκους στην περιοχή, ενώ αρκετοί αγωνιστές κατέφυγαν στη νότια Ελλάδα, όπου συνέχισαν τον αγώνα.