Το Μάρτιο του 1821 ξέσπασε η Επανάσταση και μετά τις πρώτες επιτυχίες των Ελλήνων, οι οπλαρχηγοί της Στερεάς Ελλάδας Διάκος, Δυοβουνιώτης και Πανουργιάς συναντήθηκαν τον Απρίλιο στις Κομποτάδες με σκοπό να αποφασίσουν για το μέλλον του Αγώνα στην περιοχή της Φθιώτιδας. Στη σύσκεψη αυτή προσκλήθηκε και ο οπλαρχηγός της Υπάτης Μήτσος Κοντογιάννης, αλλά αυτός προφασιζόμενος ότι είναι ανέτοιμος αρνήθηκε να συμμετάσχει. Οι οπλαρχηγοί αποφάσισαν τη συνέχιση του αγώνα, τη θανάτωση όλων των συλληφθέντων μέχρι τότε Τούρκων αιχμαλώτων, την κατάληψη της Λαμίας και της Υπάτης, καθώς και την αναχαίτιση της μεγάλης τουρκικής στρατιάς προερχόμενης από τη Θεσσαλία, που με αρχηγούς τον Ομέρ Βρυώνη και Κιοσέ Μεχμέτ θα διήρχετο από τη Λαμία με προορισμό την Πελοπόννησο, για την καταστολή της Επανάστασης. Στις 18 Απριλίου οι τρεις οπλαρχηγοί με τη συνδρομή του Κοντογιάννη, ο οποίος τελικά πείστηκε να λάβει μέρος στην Εξέγερση, πολιόρκησαν την Υπάτη που την υπεράσπιζαν 800 Τούρκοι και Αλβανοί στρατιώτες. Οι εχθροί αντιστάθηκαν πεισματικά αλλά τελικά αναγκάστηκαν να διαπραγματευθούν την παράδοση της πόλης, η οποία όμως δεν έγινε ποτέ γιατί στο μεταξύ κατέφθασε η στρατιά των Ομέρ Βρυώνη και Κιοσέ Μεχμέτ και στρατοπέδευσε στον κάμπο του Λιανοκλαδιού. Έτσι ούτε η Υπάτη καταλήφθηκε, αλλά και ούτε η επίθεση εναντίον της Λαμίας πραγματοποιήθηκε έγκαιρα, λόγω κωλυσιεργίας του Κοντογιάννη. Οι οπλαρχηγοί διασκορπίστηκαν και ο Αθανάσιος Διάκος βρήκε μαρτυρικό θάνατο στην Αλαμάνα.
Οι επόμενες πολεμικές συγκρούσεις καταγράφονται την άνοιξη του 1822. Η πολυάριθμη στρατιά του Δράμαλη που κατέβαινε από τη Λάρισα προς την Πελοπόννησο, στρατοπέδευσε για λίγο διάστημα στον φθιωτικό κάμπο. Τον Απρίλιο οι οπλαρχηγοί Πανουργιάς, Κοντογιάννης, Σκαλτσοδήμος και Σαφάκας επιχείρησαν ξαφνική νυχτερινή έφοδο στην Υπάτη για να συλλάβουν ζωντανό το Δράμαλη, που ξεκουραζόταν εκεί και παραλίγο να τα καταφέρουν. Το Μάιο οι Σκαλτσοδήμος, Δυοβουνιώτης, Σαφάκας, Κοντογιανναίοι, Γιολδασαίοι, με τη συνδρομή του Μωραϊτη οπλαρχηγού Νικηταρά και με 3.000 στρατιώτες επιχείρησαν κατάληψη της Υπάτης. Ο Δράμαλης όμως έριξε στη μάχη άφθονο στρατό και ματαίωσε τα σχέδια των Ελλήνων τους οποίους και διασκόρπισε στα γύρω βουνά. Η Υπάτη ήταν πολύ καλά οχυρωμένη από τους Τούρκους γιατί βρισκόταν σε πλεονεκτική στρατηγική θέση, καθόσον ήλεγχε τη διάβαση από τη Φθιώτιδα προς τη Βοιωτία και τη Φωκίδα και αντίστροφα. Στη συνέχεια ο Δράμαλης διέταξε εκκαθαριστικές επιχειρήσεις στην ευρύτερη περιοχή για να την απαλλάξει από τους επαναστάτες, ώστε απερίσπαστος να συνεχίσει το δρόμο του προς το Μωριά. Ο Μήτσος Κοντογιάννης, ο Ανδρίτσος Σαφάκας και άλλοι μικρότεροι καπεταναίοι, όπως ο Χαλμούκης, ο Φαρμάκης, ο Πιστιόλης και ο Σελιανίτης Αντρέας Σπανός, κατέφυγαν στη Σέλιανη (τα σημερινά Μάρμαρα), οχύρωσαν το χωριό και περίμεναν τα τούρκικα αποσπάσματα. Οι μάχες κράτησαν 8 μέρες και τελικά οι Τούρκοι έκαμψαν την αντίσταση των υπερασπιστών και προέβησαν σε λεηλασίες και καταστροφές. (βλ. Η μάχη της Σέλιανης)
Τον Αύγουστο του ιδίου έτους, ισχυρή τουρκική δύναμη επιχείρησε να διασχίσει το Μακρυκάμπι για να φθάσει στη Φωκίδα, αλλά βρήκε το δρόμο κλειστό και αναγκάστηκε να γυρίσει πίσω και να αλλάξει διαδρομή. Το Μακρυκάμπι είναι ένα πανέμορφο οροπέδιο πάνω στην Οίτη και τα χρόνια εκείνα χρησιμοποιήθηκε ως λημέρι των Κοντογιανναίων και των οπλαρχηγών Λιδωρικίου Σκαλτσοδήμου και Κραβάρων Σαφάκα (καταγόταν από τη Μπρούφλιανη). Οι ιστορικοί της Επανάστασης αναφέρουν μάχες στο Μακρυκάμπι τον Ιούνιο και Ιούλιο του 1824 και το 1827. Οι ιστορικοί επίσης αναφέρουν μάχες το 1823 και 1824 στο Αγά (σημερινή Σπερχειάδα) και στο Κλωνί εναντίον του Τελεχά Μπέη.
Οι Κοντογιανναίοι διαδραμάτισαν πρωταγωνιστικό ρόλο στην περιοχή μας κατά τη διάρκεια του Αγώνα. Ο Μήτσος Κοντογιάννης ήταν η ψυχή της Επανάστασης στην επαρχία του Πατρατζικίου. Κατηγορήθηκε από πολλούς ότι καθυστέρησε να λάβει μέρος σ΄ αυτήν. Όμως πολέμησε με ηρωϊσμό σε πολλές μάχες και μάλιστα κλείστηκε, παρά τη μεγάλη ηλικία του, στο Μεσολόγγι, παίρνοντας μέρος στην Έξοδο. Δαπάνησε μεγάλα ποσά στον Αγώνα και πέθανε το 1847 στην Άνω Καλλιθέα, σε βαθιά γηρατειά. Κοντά του πολέμησαν με γενναιότητα τα παιδιά του Βαγγέλης και Νικολός (σκοτώθηκε το 1823), καθώς και τ’ ανίψια του Νικολάκης και Σπύρος. Ο τελευταίος, που σκοτώθηκε το 1825 μέσα στο Μεσολόγγι, θεωρείται ως κυρίως υπεύθυνος για το ξεκλήρισμα των Χαντζισκαίων του Μαυρίλλου. Στα μετεπαναστατικά χρόνια απόγονοί των διετέλεσαν δήμαρχοι Σπερχειάδος και βουλευτές.
Το Σεπτέμβριο του 1828, ισχυρή δύναμη 3.000 Τουρκαλβανών με αρχηγό τον Ασλάμπεη, ξεκίνησε από το Πατρατζίκι με προορισμό να απελευθερώσει τους πολιορκημένους Τούρκους της Λουμποτινάς (σημερινή άνω Χώρα), πρωτεύουσας των Κραβάρων. Σχεδίαζαν να φτάσουν εκεί δια μέσου Γαρδικίου και Γραμμένης Οξυάς τσακίζοντας στο πέρασμά τους κάθε ελληνική αντίσταση. Στο διάσελο της Οξυάς τους επιτέθηκε με 400 άντρες ο Σουλιώτης χιλίαρχος Κίτσος Τζαβέλας, που είχε εντολή από το Δημήτριο Υψηλάντη να απελευθερώσει πάση θυσία τις περιοχές Κραβάρων και Λιδωρικίου. Η μάχη κράτησε 4 ώρες, οι Τουρκαλβανοί νικήθηκαν και υποχώρησαν προς το Γαρδίκι, ανασυντάχθηκαν στου Βλαχιώτη το μνήμα και συνέχισαν την πορεία τους δυτικότερα, αφήνοντας πίσω τους 100 νεκρούς και πολλούς τραυματίες. (βλ. Οξυά και Σαράνταινα).
Στη συνέχεια ο Τζαβέλας με το χιλίαρχο Γιάννη Σκρέτα κατέβηκαν προς τη Φθιώτιδα, ενώθηκαν με το Βαγγέλη Κοντογιάννη και κατέλαβαν όλη την περιοχή, νότια του Σπερχειού και δυτικά της Βίστριζας, υλοποιώντας την εντολή του Κυβερνήτη Καποδίστρια να απελευθερωθούν όσο το δυνατόν περισσότερες περιοχές, εν όψει των διαπραγματεύσεων με τους Τούρκους για τα σύνορα του ανεξάρτητου νεοελληνικού κράτους. Μετά τη μάχη της Πέτρας (12 Απριλίου 1829) και την υπογραφή στο Λονδίνο από τις Μεγάλες Δυνάμεις του Πρωτοκόλλου για την κατάπαυση των εχθροπραξιών (3-2-1830), η κατάσταση στην κοιλάδα του Σπερχειού ήταν συγκεχυμένη. Όρια δεν είχαν ακόμη χαραχτεί, Τούρκοι εισέρχονταν σε απελευθερωμένα ελληνικά εδάφη και αντιστρόφως, ενώ συμμορίες ληστών λήστευαν τουρκικά χωριά. Ο Καποδίστριας έστειλε τον Κων/νο Μεταξά, ως έκτακτο επίτροπο ανατολικής Στερεάς, ο οποίος κατόρθωσε να επιβάλει την τάξη. Ευρισκόμενος ο Μεταξάς, τον Οκτώβριο του 1829 στη Σέλιανη, συγκάλεσε επαρχιακή συνέλευση και σύστησε την Επαρχιακή Ελληνική Δημογεροντία Πατρατζικίου, η οποία θα διοικούσε τον τόπο που βρισκόταν σε ελληνικά χέρια εν ονόματι της Ελληνικής Κυβερνήσεως. Την αποτέλεσαν οι Κωνσταντής Γαρδίκης, Χριστόφορος Τζιάπης, Ιωάννης Ζυγούρης και Νίκος Φτέρης, ο οποίος διορίστηκε από το Μεταξά και ειρηνοδίκης. Η έδρα της Δημογεροντίας μεταφέρθηκε λίγους μήνες αργότερα στη Φτέρη και τον Οκτώβριο του 1830 στο Αγά.
Η ολοκλήρωση της ανεξαρτησίας της Φθιώτιδας καθυστέρησε αρκετά γιατί οι Τούρκοι επέμειναν να κρατήσουν το Ζητούνι και τα σύνορα όσο το δυνατόν νοτιότερα. Ο εύφορος φθιωτικός κάμπος και η θέση – κλειδί του Ζητουνίου, έκαναν την ομώνυμη επαρχία φιλονικούμενη περιοχή. Χρειάστηκαν πολύμηνες και σκληρές διαπραγματεύσεις και διαβουλεύσεις ώστε να οριστούν τα τελικά σύνορα μεταξύ Τουρκίας και ελληνικού Βασιλείου. Το τελευταίο και οριστικό πρωτόκολλο υπογράφτηκε στο Λονδίνο στις 18/30 Αυγούστου 1832 και καθόριζε ότι το προς βορράν έδαφος του νομού και της Ελλάδος έφτανε ως την κορυφή της Όθρης και έβγαινε στην κορυφή του Τυμφρηστού (γραμμή Παγασητικού- Αμβρακικού). Για να μείνει στην ελληνική Επικράτεια και η βόρεια περιοχή του Σπερχειού, πληρώθηκαν στους Τούρκους 10.000.000 γρόσια επιπλέον του ποσού των 30.000.000, που είχαν συμφωνηθεί να πληρωθούν ως αποζημίωση με σύνορα όμως το Σπερχειό ποταμό. Στις 14/26 Δεκεμβρίου του ιδίου έτους, η Οθωμανική Πύλη αποδέχτηκε την τελική ρύθμιση των ελληνοτουρκικών συνόρων. Στις 10 Φεβρουαρίου 1833 και αφού είχαν καθοριστεί τα όρια λεπτομερώς από μεικτή επιτροπή, εκδόθηκε β.δ. «περί καταλήψεως της Φθιώτιδας», σύμφωνα με τη χαραχθείσα οροθετική γραμμή. Στις 28 Μαρτίου, ελληνικά στρατεύματα απελευθέρωσαν το Ζητούνι και η περιοχή μας, απελευθερωμένη με τα όπλα από το 1828, συμπεριλήφθηκε τελικά στο νεοελληνικό κράτος.