Με την συνθήκη του Κάμπο Φόρμιο στις 17 Οκτωβρίου 1797, η οποία υπεγράφη μεταξύ Βενετών και Γάλλων του Μεγάλου Ναπολέοντα Ι (Ναπολέων Βοναπάρτης), όλες οι βενετικές κτήσεις περιέρχονται στους Γάλλους και έτσι επίσημα καταλύεται η Γαληνοτάτη Δημοκρατία της Βενετίας. Μεταξύ αυτών των κτήσεων ήταν η Πρέβεζα με την Πάργα και τα Ιόνια νησιά περιήλθαν στους Γάλλους, ερήμην του Σουλτάνου. Όταν μία δύναμη 280 Γάλλων γρεναδιέρων, υπό τον στρατηγό Ζαν ντε λα Σαλσέτ (1759-1834), εγκαταστάθηκε στην Πρέβεζα έγιναν δεκτοί με ενθουσιασμό από το ντόπιο ελληνικό στοιχείο το οποίο δεινοπαθούσε κάτω από την σκληρή φορολογία των Βενετών και φοβούμενοι μήπως περάσουν στην εξουσία του Αλή Πασά, υποδέχτηκαν τους Γάλλους ως ελευθερωτές.
Οι Γάλλοι είχαν αναπτύξει κατ’ αρχάς φιλικές σχέσεις με τον Αλή Πασά, παρότι δεν ενέδωσαν στην απαίτησή του να του δοθούν οι γαλλικές κτήσεις στην Ήπειρο (Βουθρωτό, Πάργα, Πρέβεζα, Άρτα). Όταν ο Ναπολέων επιτέθηκε κατά της Αιγύπτου και ιδίως μετά την ήττα του από τους Άγγλους στην Ναυμαχία του Αβουκίρ (1 Αυγούστου 1798), ο ημι-ανεξάρτητος αλβανός αυθέντης της Ηπείρου άλλαξε στρατόπεδο. Διέρρηξε τις σχέσεις του με τους Γάλλους και αποφάσισε να ταχθεί ανοιχτά με το μέρος του Σουλτάνου Σελίμ Γ’.
Ο Αλή απαίτησε επιτακτικά από τους Γάλλους να του δοθούν όλες οι κτήσεις τους στην Ήπειρο και επιπροσθέτως η Λευκάδα και η Κέρκυρα. Για να γίνει πιο πειστικός συνέλαβε αιχμαλώτους δύο Γάλλους αξιωματικούς, τους οποίους φυλάκισε στα Γιάννινα. Παράλληλα, άρχισε να προετοιμάζει στρατό για να επιτεθεί στην Πρέβεζα και τις υπόλοιπες γαλλικές κτήσεις της Ηπείρου. Οι Γάλλοι από την πλευρά τους με τις ισχνές δυνάμεις που διέθεταν και με τη βοήθεια των ντόπιων άρχισαν να κατασκευάζουν οχυρωματικά έργα στον ισθμό κοντά στην αρχαία Νικόπολη για να προστατεύσουν την Πρέβεζα.
Η Γαλλική Φρουρά Πρέβεζας αποτελούμενη από 280-300 γρεναδιέρους υπό τον στρατηγό La Salchette συνεπικουρούμενη από 200 Πρεβεζάνους πολιτοφύλακες και 60 Σουλιώτες πολεμιστές υπό τον καπετάν Χρηστάκη. Κατά άλλη άποψη, επικεφαλής των Πρεβεζάνων πολιτοφυλάκων ήταν ο Παναγιώτης Τσαρλαμπάς, παππούς του Οδυσσέα Ανδρούτσου, και επικεφαλής των Σουλιωτών ήταν ο τυχαίως ευρεθείς στην Πρέβεζα Γεώργιος Μπότσαρης και επίσης ένα μικρότερο σώμα από την περιοχή Λάκκα Σούλι υπό τον καπετάν Χρηστάκη . Της μάχης αυτής προηγήθηκε προετοιμασία δύο μηνών με οχυρωματικά έργα. Η προετοιμασία καθυστέρησε πολύ λόγω της διαφωνίας των μηχανικών των Γάλλων, με αντικείμενο εάν οι οχυρώσεις θα είναι υπέργειες, δηλαδή ξύλινοι πύργοι, ή επίγειες, δηλαδή χαρακώματα. Πέραν αυτού, η θέση άμυνας ήταν λανθασμένη (στην σημερινή θέση Μάζωμα Πρέβεζας, ή «έλεγχος» πού βρίσκεται η ταβέρνα του Αριστείδη Ακρίβη, έξω από τα τείχη της Νικοπόλεως). Είναι προφανές ότι τα Ελληνογαλλικά στρατεύματα μειονεκτούσαν τόσο ως προς τον αριθμό στρατιωτών όσο και ως προς τη θέση τους.
Από την άλλη μεριά παρατάχθηκε ο 58χρονος τότε Αλή Πασάς Τεπελενλής, διορισμένος «περιφερειάρχης» Ηπείρου της Οθωμανικής Αυτοκρατορίας, με επικεφαλής το νεαρό γιό του Μουχτάρ Πασά, με 4.000 πεζούς και 3.000 έφιππους Τουρκαλβανούς, ένα ασκέρι δηλαδή 7.000-8.000 ανδρών. Από ότι φαίνεται, οι Γάλλοι δεν πρόλαβαν να προετοιμασθούν αμυντικά, γιατί προδόθηκαν οι οχυρωματικές εργασίες τους και η στρατιωτική τους παράταξη, με αποτέλεσμα να δεχθούν ταχεία επίθεση από τον Αλή Πασά. Ο ιστορικός Κάδμιος γράφει χαρακτηριστικά: «Ο Ισθμός ούτος της Νικοπόλεως απέχει μίαν ώραν από της πόλεως της Πρεβέζης και εθεωρήθη επιδεκτικός αμύνης. Εκτός των διακοσίων ογδοήκοντα Γάλλων Γρεναδιέρων, προσεφέρθησαν ενθουσιωδώς περί τους διακοσίους Πρεβεζαίους και εξήκοντα Σουλιώτες, ίνα αμυνθώσιν εν τη θέσει ταύτη, εκτός των προσφερθέντων ήδη και αναμενομένων Σουλιωτών. Μόλις είχεν αποπερατωθή έν πυροβολείον από λέκτρου, εις ό ο Richemont, Αξιωματικός του Μηχανικού, ετοποθέτησε δύο πυροβόλα εκ χυτοσιδήρου, όπερ ήτο και το μόνον πυροβολικόν θέσεως, γίνεται γνωστόν ότι επήρχετο ο στρατός του Αλή Πασσά, εις όν προδόται, τον ίδιον προπαρασκευάζοντες όλεθρον, είχον προδόσει την στρατιωτικήν παράταξιν των Γάλλων».
Τα στρατεύματα του Αλή Πασά κατέφτασαν από το Μιχαλίτσι και σχεδόν περικύκλωσαν τους Γάλλους και Ελληνες. Γράφει γλαφυρά ο ιστορικός Κάδμιος: «Η πρωτοπορία του Πασσά συγκειμένη εξ επτακοσίων Αλβανών και διοικουμένη υπό του υιού αυτού Μουχτάρ, προσέβαλε πρώτη τας αμυντικάς θέσεις των Γάλλων. Οι εν Νικοπόλει ημύνθησαν καρτερικώς μέχρι πρωίας, ότε δύο λόχοι Γάλλων προσέβαλον ερρωμένως τους Αλβανούς και εξώθησαν αυτούς μέχρι των ερειπίων του αρχαίου θεάτρου της Νικοπόλεως, ευρισκομένων επί των δυτικών κλιτύων των υψωμάτων και επί της από Πρεβέζης εις Ιωάννινα αγούσης οδού. Κατά την στιγμήν εκείνην, οι εξήκοντα Σουλιώται πυροβολήσαντες εις τον αέρα κατέφυγον εις τα όρη, ήρχισε δε και εις τας τάξεις της εγχωρίου φρουράς να αναφαίνεται σύγχυσις, οι δε της προτεραίας καυχησιολόγοι να καταλαμβάνονται υπό λιποψυχίας. Ιδόντες τούτο οι εν τη πρωτοπορεία Αλβανοί επέπεσαν σφοδρότερον, αλλά δεν ηδυνήθησαν να προχωρήσωσι. Εξ άλλου ο στρατηγός La Salchette παρατηρήσας ότι το κατερχόμενον μέτωπον ήτο δυσανάλογον της αμυνομένης δυνάμεως και φοβηθείς διάσπασιν, διέταξεν την συμπύκνωσιν των ανδρών, ούτω δε η μάχη έμεινεν αμφίρροπος μέχρις της 8ης πρωϊνής, ότε ήρξαντο κατερχόμεναι αι εκ τεσσάρων χιλιάδων τουρκαλβανών, ών το τρίτον ιππείς, ορδαί του Αλή Πασσά μετ’ αλαλαγμών αγρίων…» (Κάδμιος, σελίδα 15). Η μάχη ήταν ιδιαίτερα φονική, διήρκεσε μία ολόκληρη μέρα και παρά τα οχυρωματικά έργα των Γάλλων, φυσικά τη μάχη κέρδισε ο Αλή Πασάς. Ο «συνταγματάρχης Hotte, παλαίων επί πολύ διά του ξίφους, κατώρθωσεν να φθάση μέχρι της περιβολής εις ήν ημύνετο και ο στρατηγός La Salchette, αγωνιζόμενος μετά εικοσιπέντε ανδρών, μέχρις εξαντλήσεως των πυρομαχικών, οπότε και παρεδόθησαν. Ο δε γενναίος Richemont ηγωνίσατο τον άπελπιν τούτον αγώνα μετ’ ολίγων στρατιωτών εντός του μεγάλου αμφιθεάτρου, ένθα και συνελήφθη…»
Ο ίδιος ο La Salchette συνελήφθη αιχμάλωτος, βαρειά τραυματισμένος και οδηγήθηκε στίς φυλακές τής Κωνσταντινούπολης , απελευθερωθείς αργότερα καί επιστρέψας στήν Γαλλία όπου τό 1831 ο Βασιλιάς Λουδοβίκος 18ος τόν ονόμασε στρατηγό.Πέθανε τό 1834 καί τό όνομα του χαράχτηκε στό νότιο μέρος τής Αψίδας τού Θριάμβου στό Παρίσι . Στο μεταξύ ο λοχαγός Tissot είχε την ευθύνη των αποθηκών της Πρεβέζης με τριάντα πέντε άνδρες. Συγκέντρωσε ογδόντα άνδρες και ήρθε γρήγορα στη Νικόπολη, όπου έδωσε μάχη για να απελευθερώσει τον στρατηγό La Salchette και τον συνταγματάρχη Hotte, αλλά συνάντησε ορδές τουρκαλβανών Ετσι ο Tissot επανέκαμψε στην Πρέβεζα για να σώσει τους κατοίκους από την επερχόμενη σφαγή των Αλβανών, όπου βρήκε να τον περιμένουν τουρκαλβανοί εισελθόντες στην πόλη από άλλη οδό. Ο λοχαγός Tissot έφτασε στο λιμάνι και παρετάχθη πίσω από την εκκλησία Αγιος Χαράλαμπος, έτσι ώστε τα νώτα του να προστατεύονται από θαλάσσης και τα πλευρά του από διπλανές κατοικίες. Ο Tissot έδωσε ηρωϊκή μάχη επί δυόμιση ώρες έτσι ώστε έδωσε τον απαραίτητο χρόνο στις χριστιανικές οικογένειες να επιβιβασθούν σε βάρκες και να πάνε στο Άκτιο, ενώ η αναμενόμενη βοήθεια από τη Λευκάδα ουδέποτε έφτασε λόγω ενάντιου ανέμου. Όμως η μάχη του Tissot ήταν άνιση και «μετά πεισματώδη αγώνα οι εναπομείναντες εννέα άνδρες του, εκ των τριάκοντα έξ συνελήφθησαν, αφωπλίσθησαν και ωδηγήθησαν ενώπιον του Μουχτάρ Πασσά» (Κάδμιος, σελίδα 17). Ετσι μόνον 9 γρεναδιέροι με τους αξιωματικούς Tissot και Camus έμειναν ζωντανοί, αιχμαλωτίσθηκαν και αλυσοδεμένοι στην Πρέβεζα όπου έγιναν σκοπίμως μάρτυρες της σφαγής των γυναικόπαιδων, και των προυχόντων, του εμπρησμού και της λεηλασίας της πόλης που αριθμούσε τότε 16.000 άτομα πληθυσμό. Στη συνέχεια οι Γάλλοι αιχμάλωτοι μέσω Ιωαννίνων οδηγήθηκαν στην Κωνσταντινούπολη, ενώ τα στρατεύματα του Αλή Πασά κυρίευσαν ανενόχλητα πλέον στην Πρέβεζα.
Ενδεικτικό της συμπεριφοράς που επιφύλαξε στους αιχμαλώτους του ο Αλή Πασάς είναι το γεγονός ότι μετά τη νίκη του, ο Αλή κατέλαβε εύκολα την Πρέβεζα. Αποκεφάλισε όσους κατοίκους της είχαν συλληφθεί ως γαλλόφιλοι και παρέδωσε την πόλη στις φλόγες. Στη συνέχεια πραγματοποίησε θρίαμβο στα Γιάννινα με τους αιχμαλώτους, Έλληνες και Γάλλους, να κρατούν τα κομμένα κεφάλια των συμπολεμιστών τους, υπό τις επευφημίες του αλβανικού στοιχείου της πόλης, που είχε παραταχθεί κατά μήκος της διαδρομής. Η πλειοψηφία των προσφύγων που γλύτωσαν εγκαταστάθηκε στα Επτάνησα. Ο Αλή Πασάς παρέδωσε την πόλη στη σφαγή, τους βιασμούς, τη λεηλασία και τις φλόγες, διάρκειας δύο ημερών. Αφού λεηλατήθηκαν συστηματικά όλες οι ελληνικές συνοικίες, οι Οθωμανοί βίασαν, έσφαξαν, σκότωσαν άμαχους και στο τέλος έβαλαν φωτιά και έκαψαν τα σπίτια και τις εκκλησίες των Ελλήνων. Ο Αλή Πασάς, ανάμεσα σε πολλά από τα λάφυρα του, έδειξε την προτίμησή του σε ένα χρυσό δισκοπότηρο του ναού του Αγίου Ανδρέα ή του Αγίου Χαραλάμπους, και, ένιωθε τη μεγαλύτερη ευχαρίστηση πίνοντας από αυτό το ποτήρι το αγαπητό του ρακί, συστηματικά κάθε μέρα. Το διήμερο αυτό της σφαγής και λεηλασίας αποκαλείται «Ο Χαλασμός της Πρέβεζας».
Οι Πρεβεζάνοι πολίτες που είχαν καταφύγει στο Άκτιο και τα Ακαρνανικά όρη, για να γλιτώσουν, εξαπατήθηκαν με δόλο του Αλή Πασά, ο οποίος παρέσυρε τον τότε Μητροπολίτη Άρτας Ιγνάτιο να δράσει ως δήθεν μεσολαβητής. Ο Ιγνάτιος απέστειλε κάποιον αρχιμανδρίτη μαζί με εκπρόσωπο του Αλή Πασά και διεμήνυσαν στους φυγάδες «να γυρίσουν πίσω ειρηνικά και δεν κινδυνεύουν». Η ομάδα αυτή των Πρεβεζάνων εξαπατηθείσα, οδηγήθηκε με πλοία στο λιμάνι της Σαλαώρας του Αμβρακικού Κόλπου, με την υπόσχεση ότι δήθεν «δεν διατρέχουν κανένα κίνδυνο», και ότι «θα εγγυόταν ο ίδιος ο Αλής την ασφάλειά τους, μέχρι να ηρεμήσουν οι Τουρκαλβανοί». Τελικά εκεί στη Σαλαώρα, χιλιάδες Πρεβεζάνοι περικυκλώθηκαν από τους Τουρκαλβανούς και αποκεφαλίστηκαν μπροστά στον Αλή Πασά! Είναι τέτοια η αγριότητα της ομαδικής σφαγής της Σαλαώρας, (διήρκεσε μία ολόκληρη μέρα) ώστε ο πρώτος δήμιος πέθανε από ανακοπή και αντικαταστάθηκε από άλλον ώρες αργότερα. Αποτέλεσμα της Σφαγής: Υπολογίζεται ότι μετά το «Χαλασμό της Πρέβεζας» από τους 12.000 τότε κατοίκους της πόλης παρέμειναν ζωντανοί μόνο 4.000 στην πλειοψηφία τους Αλβανοί και Οθωμανοί. Οι υπόλοιποι 8.000 είτε σφαγιάσθηκαν, είτε στάλθηκαν ως δούλοι στα σκλαβοπάζαρα της Ανατολής. O Πρόξενος των Γάλλων στά Ιωάννινα Φρ. Πουκεβίλ περιγράφει “σφαγή 170 Ελλήνων στην Πρέβεζα” αλλά είναι προφανές ότι εννοεί την σφαγή εντός της πόλεως, όχι αυτή της Σαλαώρας (“Ο Πουκεβίλ στήν Ελλάδα”, εκδόσεις Ολκός, και “Ξένοι Περιηγητές στην Πρέβεζα”, Η “Καθημερινή”, 28 Ιανουαρίου 2001). Κατά μία άποψη οι σφαγιασθέντες με αποκεφαλισμό ανέρχονται σε 500 άτομα (Θεόφιλος Σπυράκος, σελίδα 179). Η πόλη τελικά ξανακατοικήθηκε από πολίτες γειτονικών περιοχών και απέκτησε πάλι σταδιακά τον αρχικό πληθυσμό της. (Ελευθεροτυπία: «Τα Ιστορικά»). Ενας Άγγλος περιηγητής το έτος 1808 αναφέρει ότι «βρήκε την Πρέβεζα σε άθλια κατάσταση, με πληθυσμό 3.000 άτομα, εκ των οποίων οι μισοί ήταν Τούρκοι και Αλβανοί».
Τις επόμενες ημέρες ο Αλή Πασάς έστειλε πεσκέσι στον σουλτάνο Σελίμ Γ’ τέσσερα τσουβάλια με τα κεφάλια Ελλήνων και Γάλλων μαχητών, μαζί με εννέα γάλλους αξιωματικούς για ανάκριση, ανάμεσά τους και ο στρατηγός Λα Σαλσέτ. Μετά την Πρέβεζα, ο Αλή κατέλαβε όλες τις γαλλικές κτήσεις στην Ήπειρο, εκτός της Πάργας. Η Πρέβεζα παρέμεινε έως το 1822 υπό τις διαταγές του και μετά τον θάνατό του πέρασε και πάλι στην κυριαρχία του Σουλτάνου.
Για πολλά χρόνια, αργότερα, κυκλοφορούσε στη Γαλλία η σοκολάτα Chocolate Poulain η οποία απεικόνιζε τον Μικρό Γάλλο Τυμπανιστή στη Μάχη της Νικόπολης (Le Petit Tambour au Siege de Nicopolis) λίγο πριν αποκεφαλισθεί. Από τη σφαγή της Νικοπόλεως ξέφυγαν λιγοστοί Σουλιώτες πολεμιστές και ελάχιστοι Πρεβεζάνοι Πολιτοφύλακες. Ο γνωστός Βρετανός ναύαρχος Nelson (1758-1805) είχε τόσο μίσος εναντίον του Μεγάλου Ναπολέοντα, ώστε μετά τη Μάχη της Νικοπόλεως έστειλε συγχαρητήρια επιστολή στον Αλή Πασά όπου έγραφε:
«Εξοχότατε, παρακαλώ δεχθείτε τα θερμά μου συγχαρητήρια, για τη μεγαλειώδη νίκη σας εναντίον των Γάλλων».