Ο Καραϊσκάκης επέστρεψε στην Ελευσίνα στις 23 Φεβρουαρίου του 1827, μετά την τετράμηνη νικηφόρα περιοδεία του στη Στερεά Ελλάδα.
Όταν αναχώρησε για την εκστρατεία του στις 25 Οκτωβρίου 1826, όλη η Στερεά Ελλάδα ήταν υποταγμένη στους Τούρκους· όταν επέστρεψε, από τον Αμβρακικό μέχρι την Αθήνα πουθενά δεν φαίνονταν οθωμανική σημαία, πλην των παραλίων φρουρίων της Βόνιτσας, του Μεσολογγίου και της Ναυπάκτου.
Παρότι ο Καραϊσκάκης είχε κατορθώσει ήδη από το Φεβρουάριο του 1827 να απελευθερώσει το Δίστομο, το οποίο θεωρούσε στρατηγικής σημασίας για τα υπόλοιπα στρατόπεδα της Στερεάς Ελλάδας, ο Κιουταχής προέκρινε την κατάληψη της Ακρόπολης στην Αθήνα.
Μετά την τελευταία του επιτυχία στο Δίστομο, ο Καραϊσκάκης κλήθηκε να αναλάβει την αρχηγία. Θριαμβευτής λοιπόν ξεκίνησε από εκεί στις 23 Φεβρουαρίου και στις 2 Μαρτίου με χίλιους περίπου άνδρες έφτασε στο Κερατσίνι, όπου μετέφερε το στρατόπεδό του, ενώ στα υψώματά του έχτισε «ταμπούρια» (μικρές οχυρώσεις), όπου δέχθηκε επιθέσεις των Τούρκων.
Η άφιξη του Καραϊσκάκη χαιρετίστηκε με ενθουσιασμό, γιατί όλες οι ελπίδες για την σωτηρία της Ακρόπολης είχαν εναποτεθεί σε αυτόν. Τόσο η κυβέρνηση όσο και ο Καραϊσκάκης γνώριζαν ότι αν έπεφτε η Ακρόπολη θα υποτάσσονταν ολόκληρη η Στερεά. Για τον σκοπό αυτόν το στρατόπεδο της Ελευσίνας είχε ενισχυθεί από τον Καραϊσκάκη και την κυβέρνηση στο μεταξύ διάστημα με 6000 άνδρες, δύο ατμοκίνητες φρεγάτες, την «Ελλάς» και την «Καρτερία» και πολλά μικρότερα πλοία, ενίσχυση που έγινε δυνατή τόσο λόγω φιλελληνικών προσφορών, μετά την πτώση του Μεσολογγίου, όσο και λόγω της εκτέλεσης της παραγγελίας πλοίων και πολεμοφοδίων με χρήματα του δεύτερου δανείου. Εξ αιτίας αυτής της ενίσχυσης του στρατού της Αττικής ο Καραϊσκάκης άφησε το μεγαλύτερο μέρος τού στρατού του στο Μεσολόγγι και γύρισε μόνο με 1000 άνδρες. Ο ίδιος θεωρούσε τόσο τον πρώτο στρατό του στην Αττική όσο και τον στρατό της Ρούμελης αποκλειστικά δικό του έργο, καθώς δεν είχε ενισχυθεί αρκετά από την κυβέρνηση.
Το σχέδιο του Καραϊσκάκη στην Αττική προέβλεπε αποκλεισμό του Κιουταχή, ώστε να υποχρεωθεί να λύσει την πολιορκία της Ακρόπολης, λόγω έλλειψης τροφίμων και πολεμοφοδίων. Οι επιτυχίες των ελληνικών στρατευμάτων στο Κερατσίνι και την Καστέλλα εντάσσονταν στην επίτευξη αυτού του στόχου. Σημειώνεται ότι η συνολική δύναμη που βρισκόταν στην πειραϊκή και τη φαληρική ακτή ήταν στο ύψος των 10.000 μαχητών, η μεγαλύτερη δηλαδή που είχε γίνει δυνατό να συγκεντρωθεί στη διάρκεια του ελληνικού αγώνα, με τους πιο πολλούς μέχρι τότε οπλαρχηγούς να έχουν προσέλθει σε κοινό στρατόπεδο προς επίτευξη του ίδιου σκοπού. Την αποτελούσαν δε, τακτικά σώματα, νησιώτικες μονάδες, Κρήτες πολεμιστές υπό τον Δημ. Καλλέργη, Πελοποννήσιοι κάτω από τις διαταγές του Γεν. Κολοκοτρώνη, των αδελφών Νοταρά και άλλων καπετάνιων, Ρουμελιώτες και Σουλιώτες.
Στις 13 Απριλίου, το απόγευμα, οι Έλληνες με τον Καραϊσκάκη και τον Γενναίο Κολοκοτρώνη, ξεκινούν από το Κερατσίνι και κάνουν επίθεση ενάντια στα εχθρικά οχυρώματα, που εκτείνονταν από το Φάληρο έως το λιμάνι του Πειραιά, τα οποία και καταλαμβάνουν. Ένα τμήμα του εχθρού κατέφυγε στο μοναστήρι του Αγίου Σπυρίδωνος στο λιμάνι του Πειραιά. Η κατάληψη του μοναστηριού ήταν στρατηγικής σημασίας στο πλαίσιο της προσπάθειας να ενταθεί ο αποκλεισμός τού Κιουταχή. Οι Έλληνες περικύκλωσαν τους κλεισμένους στο μοναστήρι Τούρκους και τότε εκείνοι ζήτησαν διαπραγματεύσεις. Όμως και τις δύο φορές που έστειλαν διαπραγματευτές, αυτοί έγιναν δεκτοί με πυροβολισμούς. Τέλος οι Τούρκοι παραδόθηκαν στις 16 Απριλίου, λόγω της πείνας, μετά από 3 μέρες εγκλεισμού, με την προϋπόθεση ότι θα δώσουν τα όπλα τους και θα επιβιβαστούν σε ένα ελληνικό πλοίο.
Την 22η Απριλίου, σε μία τυχαία συμπλοκή Ελλήνων και Τουρκαλβανών ο Καραϊσκάκης τραυματίστηκε θανάσιμα. Οι γιατροί που ανέλαβαν την περίθαλψή του γρήγορα κατάλαβαν πως θα κατέληγε. Ο ήρωας μεταφέρθηκε στο στρατόπεδό του στο Κερατσίνι και υπαγόρευσε τη διαθήκη του που ιδιόχειρα υπέγραψε.
Η τελευταία κουβέντα που είπε στους συμπολεμιστές του, κατά τον στρατηγό Μακρυγιάννη που τον επισκέφθηκε, ήταν «Εγώ πεθαίνω. Όμως εσείς να είστε μονιασμένοι και να βαστήξετε την πατρίδα».
Την επομένη στις 23 Απριλίου 1827, ανήμερα της γιορτής του, ο Αρχιστράτηγος Γεώργιος Καραϊσκάκης υπέκυψε στο θανατηφόρο τραύμα του μέσα στο εκκλησάκι του Αγίου Νικολάου στο Κερατσίνι, σε ηλικία 45 ετών.
Την άλλη μέρα, η σορός του μεταφέρθηκε στην εκκλησία του Αγίου Δημητρίου στη Σαλαμίνα, όπου ετάφη με πολλές τιμές και θρηνήθηκε από το πανελλήνιο.
Ο χαμός του αρχηγού έγινε τραγικά αισθητός στους Έλληνες, γιατί κανείς άλλος αρχηγός δεν είχε τόσο καλές στρατηγικές ικανότητες σαν αυτόν για να συγκρατήσει ένα άτακτο σώμα στρατού.