Στις 14 Απριλίου του 1837, ιδρύεται με βασιλικό διάταγμα του Όθωνα, το Πανεπιστήμιο Αθηνών, που θα λάβει την ονομασία Οθώνειον Πανεπιστήμιον. Η ιδέα για την ίδρυσή του ανήκε στον Ιωάννη Καποδίστρια και η υλοποίησή της έγινε από τον βασιλιά Όθωνα, ενώ τα εγκαίνιά του πραγματοποιήθηκαν στις 3 Μαΐου του ίδιου χρόνου. Αποτελούσε το πρώτο πανεπιστημιακό ίδρυμα, τόσο στο νέο Ελληνικό Κράτος όσο και στην ευρύτερη περιοχή της Ανατολικής Μεσόγειου. Το νεοσύστατο ίδρυμα συναποτελούσαν οι σχολές Θεολογίας, Νομικής, Ιατρικής και Τεχνών.
Κατά το πρώτο έτος λειτουργίας του, με πρύτανη τον Κωνσταντίνο Σχινά, το ίδρυμα στελέχωναν 33 καθηγητές, ενώ μαθήματα παρακολουθούσαν 52 φοιτητές και 75 μη εγγεγραμμένοι ακροατές. Το πανεπιστήμιο στεγάσθηκε αρχικά στην κατοικία του αρχιτέκτονα Σταμάτη Κλεάνθη στην Πλάκα, που σήμερα φιλοξενεί και το Μουσείο του ιδρύματος. Το Νοέμβριο του 1841 το ίδρυμα μεταστεγάσθηκε στο Κεντρικό Κτήριο του Πανεπιστημίου Αθηνών, ένα κτήριο σχεδιασμένο από το Δανό αρχιτέκτονα Κρίστιαν Χάνσεν και διακοσμημένο από το ζωγράφο Karl Rahl, αποτελώντας την περίφημη “αρχιτεκτονική τριλογία της Αθήνας”, μαζί με τα κτίρια της Εθνικής Βιβλιοθήκης της Ελλάδος (αριστερά), και εκείνο της Ακαδημίας Αθηνών (δεξιά).
Το Πανεπιστήμιο διατήρησε την ονομασία Οθώνειο μέχρι το 1862, χρονιά κατά την οποία ο Όθων αναγκάσθηκε να εγκαταλείψει την Ελλάδα. Το σημερινό του όνομα έλαβε το 1911, χάρη στον Ηπειρώτη ευεργέτη Ιωάννη Δόμπολη, ο οποίος ήταν ένας πλούσιος έμπορος που ζούσε στη Ρωσία.
Διαπνεόμενος από την ιδεολογία της Μεγάλης Ιδέας, η οποία τότε είχε απήχηση στους Έλληνες, διέθεσε όλη του την περιουσία στο ελληνικό Δημόσιο για να ιδρυθεί μετά από 50 χρόνια πανεπιστήμιο στην πρωτεύουσα της Ελλάδας, με τον όρο πως το νέο ίδρυμα θα ονομαζόταν Καποδιστριακό πανεπιστήμιο, προς τιμή του πρώτου Κυβερνήτη της Ελλάδος, Ιωάννη Καποδίστρια. Το 1911, το Πανεπιστήμιο της Αθήνας, για να κληρονομήσει την τεράστια περιουσία του Δόμπολη, διχοτομήθηκε σε δύο τύποις ανεξάρτητες νομικά οντότητες, το Καποδιστριακόν Πανεπιστήμιον (στο οποίο ανήκαν οι θεωρητικές σχολές) και το Εθνικόν Πανεπιστήμιον (στο οποίο ανήκαν οι θετικές σχολές).
Τα δύο νομικά πρόσωπα συγχωνεύθηκαν ξανά με τον οργανισμό του 1932 και το ίδρυμα μετονομάστηκε σε “Αθήνησι Εθνικόν και Καποδιστριακόν Πανεπιστήμιον”, ονομασία που διατηρεί σχεδόν αναλλοίωτη μέχρι και σήμερα. Σήμερα είναι το δεύτερο μεγαλύτερο Πανεπιστήμιο της Ελλάδας σε αριθμό φοιτητών (μετά το Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης), ενώ το 2012 κατατάχθηκε στις θέσεις 501-550 των καλύτερων πανεπιστημίων στο κόσμο.