Κατά την Ελληνική Επανάσταση του 1821, η Μενδενίτσα (Μουντονίτσα ή και Βοδονίτσα) έπαιξε κεντρικό ρόλο στη Βορειοανατολική Ρούμελη. Μετά την εξέγερση των Σαλώνων (Άμφισσας) στο τέλος Μαρτίου 1821, οι Τούρκοι της Λοκρίδας κατέφυγαν αμυνόμενοι στο οχυρό της κάστρο, ελπίζοντας σε ενισχύσεις από το Ζητούνι (Λαμία).
Η πολιορκία του κάστρου άρχισε στις αρχές Απριλίου του 1821 υπό την ηγεσία του Νάκου Δυοβουνιώτη, ενώ στις 8 Απριλίου 1821 ενισχύθηκε με τα επαναστατικά σώματα του Κομνά Τράκα και του Αθανάσιου Διάκου. Οι Τούρκοι τελικά οδηγήθηκαν σε συνθηκολόγηση και παράδοση στις 13 Απριλίου 1821. Οι πολιορκητές δεν τήρησαν τα συμφωνηθέντα, με αποτέλεσμα όλοι οι έγκλειστοι να σφαγιαστούν. Το αρνητικό αυτό συμβάν οδήγησε σε άγρια αντίποινα επί του χριστιανικού πληθυσμού όλης της ευρύτερης περιοχής από τα στρατεύματα του Κιοσέ Μεχμέτ και Ομέρ Βρυώνη.
Η Μενδενίτσα, που αποτελούσε προμαχώνα της επανάστασης στη Ρούμελη έπεσε πάλι στα χέρια των Τούρκων μετά τη ηρωική μάχη της Αλαμάνας στις 23 Απριλίου 1821 και τη τραγική θυσία του Διάκου στη Λαμία. Για τους επόμενους λίγους μήνες έγινε βάση εξόρμησης των Τούρκων για την κατάπνιξη της επανάστασης νοτιότερα. Επανήλθε πάλι στα χέρια των οπλαρχηγών της Ρούμελης – Δυοβουνιώτη, Πανουργιά, Ανδρούτσου και Γκούρα – μετά την πανωλεθρία των Τούρκων στη καθοριστική μάχη των Βασιλικών (που βρίσκονται περί τα 15 χμ. ανατολικά της Μενδενίτσας) στις 26 Αυγούστου 1821, η οποία τους ανάγκασε σε σταδιακή υποχώρηση στη Θεσσαλία.
Από την Μενδενίτσα έστειλε ο Οδυσσέας Ανδρούτσος την περιβόητη επιστολή παραίτησής του από την αρχιστρατηγία της Ανατολικής Στερεάς, στον Άρειο Πάγο στις 16 Απριλίου 1822:
”Προς τον έξοχον Άρειον Πάγον
λάβετε το γράμμα της χιλιαρχίας οπού μου εδώσατε, και στείλετε άνθρωπον διά να οικονομήση το στράτευμα. επειδή και εγώ έχω να υπάγω εις το οσπίτι μου. τον άνθρωπον να τον στείλετε ογλίγωρα ότι εγώ το πολύ ημπορώ να σταθώ πέντε ημέρες. υγιαίνετε.
1822 Απριλίου 16 μενδενίτζα
εις τους ορισμούς σας/οδυσεύς ανδρίτζου”
Τα επόμενα χρόνια της επανάστασης ο αγώνας στη Ρούμελη και τη Λοκρίδα συνεχίστηκε, με τη Μενδενίτσα και το κάστρο της να αποτελούν πεδίο διεκδίκησης και συγκρούσεων.
Απελευθέρωση 1829. Μετά από διαπραγματεύσεις, και λόγω της προσφοράς της στην Επανάσταση, η Μενδενίτσα (Μεντενίτσα) συμπεριλήφθηκε, με τη συνθήκη της 13ης Σεπτεμβρίου 1829, στις βορειότερες απελευθερωμένες περιοχές του νεοσύστατου Ελληνικού κράτους. Στη συνέχεια, αποτέλεσε μέχρι το 1833 έδρα επαρχίας της Ελλάδας, που περιλάμβανε τη Δυτική Λοκρίδα και τα χωριά νότια του Καλλίδρομου, στην πεδιάδα του Κηφισού και τους πρόποδες του Παρνασσού. Παρότι αργότερα, μετά τη κατάργηση της ομώνυμης επαρχίας της και την επιλογή της Λαμίας ως έδρας νομού, η σημασία της μειώθηκε στην περιοχή, η Μενδενίτσα παρέμεινε για πολλές δεκαετίες ένα κεντρικό κεφαλοχώρι στη Δυτική Λοκρίδα.